HLA-A*03 和免疫治療的關聯
前一陣子有一位同學他想要來做基因定序。他問了我一句話：「做完之後，對於將來癌症的用藥，有沒有幫忙?」
我回答他說：「有哇，怎麼沒有!」
最有名的就是乳癌治痘過後的輔助治療(adjuvant therapy) Tamoxifen，幾乎每個乳癌病人都會吃，但是CYP2D6 中間型或是不良代謝型，用了沒效。另外一個常見的，就是我們的止痛藥，過去在市面上有很多類嗎啡類藥物，止痛效果會比一般止痛藥強一點，但CYP2D6 中間型或不良代謝型效果就很差，藥效難以估計，不如直接用嗎啡。相反的，如果是CYP2D6快速代謝型，代謝成嗎啡的速度太快，病人會昏迷甚至呼吸抑制。極端的狀況會致命。雖然這一類的病人不到1%，但一發生事情，就是社會事件。我們還是一句老話，基因定序了解自己，是一切精準醫療，避免藥物副作用的起點。
最近又有一個跟用藥相關的基因型。這次是跟我們的HLA基因型有關係。美國有一個大規模的研究，對於我們現在很風行的癌症免疫治療和HLA基因型的關係做了一個分析。他們發現：HLA-A*03基因型，在做免疫查核點抑制劑的治療時，效果都比別人差，復發的速度比較快，達到長期治癒機率也比較小。
我們先科普一下什麼叫做免疫查核點抑制劑
我們的細胞表面有PD-1，CTLA-4等蛋白質，這個像是細胞的良民證一樣。在T細胞巡迴全身，想找出壞蛋予以殲滅時，只要出示良民證，T細胞就不會殲滅你。癌症細胞的表面，充滿了各式各樣的異種蛋白，很容易引起T細胞的注意，在早期就把他吞噬。但是癌症細胞的良民證，幫忙癌細胞逃脫T細胞的監控。
人類了解了這個機制後，發展了各式各樣良民證的抑制劑。利用抗原抗體的反應，讓癌症細胞騙不過T細胞。最近10年來，各種實體癌症最後的救贖，就是這一類的療法。英文叫做 immune checkpoint inhibitor (ICI)，也有人簡稱 IO(immune oncology therapy)。
這篇文章分析了使用免疫檢查點抑制劑(ICI)的3339個病人觀察他們和另外10867個沒有使用ICI的病人他們的存活率以及無惡化生存期(progression free survival)還有藥物的反應。這3000多個病人包括了腎臟癌，非小細胞肺癌，黑色素瘤，泌尿道癌症等，基本上來說各種實體性的癌症。他們的結論是一致的就是帶有HLA-A*03的套數越多，ICI的效果就越差。我們看下面的圖就很明顯，帶兩套HLA-A*03的患者，生存率的那條線和大家差非常多。
免疫檢查點抑制劑的治療目前還是非常的貴，最少100萬新臺幣起跳。而產生的副作用，雖然頻率不高，但也相當的嚴重。了解自己是否是HLA-A*03的帶因者，對於治療的選擇，非常有幫忙。
ICI有沒有用，除了基因的層面外，還有非常多其它因素摻雜在裡面，陽明大學最近發表一篇論文，證明肝癌對ICI的治療，不只是看腫瘤細胞PD- L1的表現率，還跟腸內菌的菌落族群有關係。免疫系統是一個很複雜的機制，HLA基因型，僅代表部分的資訊。隨著人類對於自己的認知越充足，我們對於治療的選擇健康的管理，可以更精進。
參考資料：
Naranbhai V, Viard M, Dean M, Groha S, Braun DA, Labaki C, Shukla SA, Yuki Y, Shah P, Chin K, Wind-Rotolo M, Mu XJ, Robbins PB, Gusev A, Choueiri TK, Gulley JL, Carrington M. HLA-A*03 and response to immune checkpoint blockade in cancer: an epidemiological biomarker study. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):172-184. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00582-9. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34895481; PMCID: PMC8742225.
