長壽基因APOE
每個人都希望長壽，不止長壽，還希望功能好喔!! 所以拿到全基因定序後，大家都在找長壽基因。怎麼找? 就用GWAS的方式(詳見番外篇)：找一群活到100歲的人，找一群一般人，大量最好，然後上窮碧落下黃泉地找兩邊不一樣的地方。
不過先講好，投降輸一半。根據以前對同卵雙胞胎的分析看起來，遺傳對壽命的影響大約20-30%，對於超級長壽的個案來說，可以佔到40%。大部分決定壽命的因素還是後天的。畢竟人類一直到二戰以後才有機會活到「天年」，二戰期間人均壽命還在40歲上下，當時的人死於創傷和感染為主因，長壽基因無用武之地。
先介紹最重要的，在各族群都看得到效果的：APOE 基因，APOE在第19對染色體，產出apolipoprotein E，這是血液中脂蛋白的主要成份，帶著膽固醇及三酸甘油酯到處漂。漂到肝臟時和LDLR(低密度膽固醇接受器)結合，收到肝臟裏去代謝。APOE長得如何，決定它和LDLR的互動。
在1993年法國人就發現APOE蛋白質的形態和晚發性阿茲海默症相關，過了一年又發現和人的壽命有關係。那個時候還沒像現在基因資訊容易取得，現在知道APOE單套型分成ε2/ε3/ε4三種。ε2是 cys112/cys158(rs429358/rs7412鹼基是T/T), ε3是cys112/arg158(鹼基是T/C), ε4是arg112/arg158(鹼基是C/C)。翻譯起來是說在第112個和第158個胺基酸，ε2是兩個cysteine，ε4是兩個arginine，ε3在112是cysteine，158是arginine。你會覺得這些文字排列最近常常看到，沒錯，這就是我們在描述covid19的變異株常用的表達方式。赫赫有名的英國變異株重要的變異點E484K，就是指它第484個胺基酸從E(glutamic acid)變成K(lysine)。所有生物包括病毒，都是一樣的規則，基因變異改變大家的特性。
好，講結論，就2019年這篇文章的綜合評估，帶ε2/ε2或ε2/ε3(E2)的最好，ε3/ε3(E3)的次之(也佔最多人), ε4/ε2或ε4/ε3, ε4/ε4(E4)的看來比較差一點…嘿嘿! 活到100歲的機會是 1.32 : 1 : 0.5
看起來ε2是上品，那它佔人類基因型多少呢? 8.4% , ε3佔最多 77.9%, ε4 13.7%。
擁有了全基因定序，看這兩個位點(小編的)：
rs429358(兩份染色體都是T)
rs7412(兩份染色體都是C)
所以我父母給我的兩條19號染色體都是ε3/ε3，我是最中性的那種人。台灣的幸運兒ε2有多少人呢? (意指rs7412-T的) -> 7.3%
我們希望活得久，當然更要活得好。為什麼APOE ε2能這麼好呢?因為它也同時對於老年性的阿茲海默症能有保護作用。代表有ε2的人，神經系統退化慢。
在白種人的族群裏，ε4頻率佔了13.7%，但卻佔了AD(阿茲海默症)的36.7%，而ε2佔了8.4%，但AD的發生只佔了3.9%。所以看來ε2是藉由保護了神經系統降低了老化速度。ε4/ε4相較於ε3/ε3(小編我)得到老年型AD的機率是15倍，而ε2/ε2相較於我，是0.6倍。
拿到ε4的人，難道就蓋牌不玩了? 當然不是，我們就知道APOE的功能是脂質代謝相關，這類人控脂控血壓的強度就該比大家高些。已經有資料顯示高強度的膽固醇控制可以把原本10幾倍的AZ風險降到2倍。問題是，你不知道你的基因是哪種。
我們今天都說ε4壞壞，但人類原始配備是ε4，大約22萬年前，Arg112Cys發生(rs429358 C>T)，產生了ε3，又到了8萬年前，Arg158Cys發生(rs7412 C>T)，產生了ε2。到現在ε4在非洲族群的比率還是比較高。中間發生了什麼事，讓C>T這個意外，佔據了全世界? 這個有很多想法，直觀地想，原始人的生活，活太久對族群無益，生完小孩完成任務就該領便當，不要浪費糧食了，ε4有利。後來人類文明累積，經驗要傳承，又有個外祖母理論(grandmother hypothesis)( https://ccc.technews.tw/2019/02/25/grandmother-hypothesis-menopause-maternal-grandmother/)，外祖母有利繁殖。如此，讓人活久一點的基因看來有演化的優勢了，所以ε3, ε2慢慢地勝出。
假說最迷人的，就是可以隨便亂想。你! 定序了嗎?
