CRISPR-Cas9基因編輯的臨床運用，還差最後一步嗎?

2018年，中國科學家賀建奎將兩個運用CRISPR-Cas9基因編輯過的胚胎植入子宮，生出兩個號稱不會被HIV病毒感染的嬰兒。結果發表後，引起極大的爭議。爭議的焦點，不在應不應該利用基因編輯技術，增進人類健康。爭議的焦點而是應不應該利用先進的基因編輯技術，或是行之多年的基因轉植，基因剃除技術改變卵子、精子或人類胚胎幹細胞的基因。隨著這種邏輯走，運用基因編輯技術在成人的幹細胞，似乎是既可行又沒有倫理上的疑慮，而且還是道德上迫切需要的治療方式。終於，今年初美國新英格蘭醫學雜誌發表了第一篇用CRISPR-Cas9基因編輯技術，體外改造病人自己的造血幹細胞，然後移植到病人體內，成功治療一位重度地中海型貧血，跟一位鐮刀形貧血的病例報告。治療後病人不用再倚賴輸血為生，鐮刀形貧血引發的血管栓塞也消失了。

人類基因體中，有多套基因都有潛力做出血紅素。在生命週期不同的階段會用不同的基因來做血紅素。在媽媽子宮裡時，胎兒紅血球所用的血紅素(胎兒血紅素)，是由兩個alfa 血紅素跟兩個gamma血紅素所組成(alfa2 gamma2)。出生後gamma2被關掉開始表達beta2, 血紅素變成兩個alfa 血紅素跟兩個beta血紅素所組成，即一般我們熟知的alpha2beta2形式。地中海型貧血有甲型乙型兩種，乙型地中海型貧血的患者的基因體中，beta 基因帶著單點位的致病變異點，或是大段的基因缺失，以致於病人沒有能力製造beta 血紅素，成人血紅素不足而出現貧血的症狀。這次接受基因編輯的地中海型貧血患者正是乙型的患者。鐮刀型貧血則是beta血紅素中，第6個胺基酸從麩胺酸變成纈胺酸，在低氧的情況，血紅素變形成絲狀聚合物，血球被撐到變形成彎月鐮刀的形狀，通過微血管時容易破裂。

有了這兩種貧血的基本常識，我們再回到胎兒血紅素跟成人血紅素的轉換上。在人群中，並不是每個人胎兒血紅素都被關的死死的，有些人出生後還一直表達gamma 血紅素，稱為胎兒紅血球持續存在症。遺傳學的研究查起來是出生後原本是要靠一個名字叫BCL11A 的蛋白質，結合在調控gamma 血紅素基因表達的DNA序列上，藉此關掉gamma 血紅素基因表現，讓beta 血紅素有機會接手。不過就像人有高矮胖瘦一樣，不是每個人紅血球中，BCL11A蛋白質的量都一樣多，BCL11A蛋白質量比較少的人，出生後還會持續製造gamma 血紅素，形成胎兒紅血球持續存在。如果巧合同時有遺傳到胎兒紅血球持續存在症和乙型地中海型貧血，貧血的症狀會緩解不少。其中的道理很簡單，由gamma 血紅素代打，beta 血紅素壞掉的問題自然變輕很多。同樣的道理，同時遺傳有胎兒紅血球持續存在症跟鐮刀型貧血的患者，貧血以及血管堵塞的情況也會輕微一點。

往前再探究一步，為什麼有些人的BCL11A就是可以少一點呢？遺傳學的研究發現，基因體中有一段序列是用來在“出生後”的“紅血球，精準地啟動BCL11A 基因的表達，這段被稱為紅血球系專一性強化子 (erythroid specific enhancer) 的DNA序列中，有個人群中不少見的變異點，序列變異的位置剛好是轉錄因子（一種刺激基因表達的蛋白質）在基因體的結合位，這位置鹼基改變後，轉錄因子結合到DNA的親和力變差，BCL11A 的表達也就跟著變差，結果誤打誤撞反而可以拯救乙型地中海型貧血跟鐮刀型貧血的患者。