藥物代謝基因--CYP2C9和celecoxib
比賽就是這樣，別人做什麼你做什麼就是了。吃藥可以這樣嗎?
場景一：
2020年
小明：「喔，偏頭痛又犯了」
醫：「以前有沒有藥物過敏?」
小明：「沒有，沒有」
醫：「胃好不好?」
小明：「最近應酬多，晚上會胃痛耶」
醫：「那就開個比較不傷胃的止痛藥好了……我給你介紹個好藥，跟你講喔，這個ooo比以前的藥xxx好啦……」
場景二：
2030年，小明做了基因定序後，知道了CYP2C9代謝基因型後…
小明：「喔，偏頭痛又犯，要治療一下了」
醫：「我看一下，ok，你吃藥沒有過敏，雲端藥歷沒什麼和止痛藥衝突的藥…」
「止痛藥NSAID的藥物代謝基因是CYP2C9，啊! 你的CYP2C9基因型是*1/*3耶!!」
小明：「什麼意思? 上次開給我的藥ooo很有用啊，照開就可以了!」
醫：「上次的藥，先用1/2劑量就好了。」
小明：「為什麼?」
醫：「你代謝ooo的速度只有一半，開全量的話，藥物濃度過高，會對腎臟不好，血壓不好，心血管疾病會上升，而且原來不傷胃的好處也沒了」
小明：「不懂耶! 師爺，給我解釋解釋!」
師爺解釋時間：
上圖是一個肝細胞，以celecoxib(希樂葆)為例，從我們嚥下它們後，幾分鐘後肝臟這個化工廠就開始運作，CYP2C9把celecoxib轉換成hydroxy celecoxib，轉成hydroxy celecoxib後，ADH和UGTs再接力，把代謝物一棒接一棒排到膽汁去，完成排泄。這一串接力賽中，CYP2C9就是速率限制步驟，就是塞子，它效率差的話，蘇伊士運河就會塞住了。塞住的話會發生什麼事? Celecoxib的濃度和半衰期會超出預期，止痛效果有沒有加倍不知道，但是我們想避免的副作用和毒性，發生機會絕對增高。
小明的CYP2C9基因型是 *1/*3，這代表的是爸媽各給一條第十號染色體，一條的CYP2C9是*1，一條是*3。星號(*)我們渾名叫它star allele。*1的基因型代表功能「正常」(或是最多人有的基因型)，之後的*2, *3, *4, 到上百號，都是漫長的演化過程中產生的變異型。有些變異型功能正常，有些變異型功能變差，有些變異型功能全失。好喔，CYP2C9*3是功能歸零的基因型，*1配上*3，算是intermediate metabolism(中等程度代謝)，為了避免藥物毒性，建議從celecoxib最低劑量開始用起，也就是100mg開始。
上面這個圖是服藥後，血中藥物濃度與時間關係圖。大部份人吃了藥後，血中藥物濃度是走NM那條，而小明是走IM那條。
我們希望的藥物濃度是中間藍色的區域，有效而不傷身。
那小明和別人吃一樣的藥物，濃度就比別人高了，有用應該是有用，但副作用就超出了藥廠估計的範圍。小明該吃的劑量或是間隔時間就該調整。
像小明一樣，藥物要調整劑量的有多少呢?
答案 15.6%(見下表NM 84%, IM 15%, PM 0.6%)
為什麼以前不知道?
其實仿單都有寫喔，當我們拿到一盒Celebrex®，裏面有一張字小小摺疊得好好的仿單。拿放大鏡來，你會發現下面的字樣：
當我們的CYP2C9基因型是人群中的關鍵少數時，和別人吃一樣的劑量，那些聽都沒聽過的副作用，就有可能發生在我們身上。高血壓控制不佳，心肌梗塞，心律不整，腎臟衰竭，明明都按醫師處方啊? 為什麼會找上我? 原因就是在基因上的差異!
2005年以前，CYP2C9基因型會影響藥物動力學就已經成立了。但要知道每個人的CYP2C9基因型，當時的錢/時間/技術/資源都不夠。
現在呢? 藉由基因定序的發展，CYP2C9基因型只不過是全基因定序完後，幾千筆有效資訊的其中一筆而已!
Intermediate metabolizer在東亞族群佔了15%，而poor metabolizer佔了0.6%，台灣大約有350萬人，使用NSAID要小心。基因定序不會騙人，沒做就是不知道，醫師也只好問問胃會不會痛，喜歡吞膠囊還是藥片，來幫你選擇藥物。而劑量該吃一半還是照常，就看你是不是那15%。
這個，只是藥物基因定序應用的一小部分! 大哥大姐! 定序了嗎?
