藥物基因CYP2C19兼論paxlovid
生病要吃藥，在現在社會中是反射行為。特別在台灣，全民健保覆蓋之下，西藥已經是「天賦人權」了。診所和藥局比小七還多。大家所不知道的是，藥物進到身體裏，要靠一大堆酵素，把它們代謝成各式各樣的中間代謝物，經過好幾個步驟，才能完成它們的任務，最後最後，從尿液或糞便甚至汗液排泄出去，才完成它們的生活史。
普拿疼怎麼代謝的?
就像下圖，大家最常使用的普拿疼(acetaminophen)，它被我們吞下肚，進入十二指腸吸收到血液中，循環全身發揮止痛退燒的效果。然後呢，它要到肝臟細胞裏去，經過一連串的代謝，最後面才能完美的經由膽汁或尿排出體外。這個圖中灰藍色的橢圓形，有些寫的是CYP***，有些寫的是UGT***，這一個一個的都是所謂的藥物代謝基因。這些藥物代謝基因做出來的酵素，大家都一樣有功能的話，藥物就可以完美地執行它的功能。否則，可能卡在某個環節，濃度暴高，此時藥物搖身一變，變成毒物。或者，你本來以為吃下去會有用的藥物，因為某個藥物基因效能差，它沒辦法代謝成有效的中間代謝物。
這種事多不多呢?
很多喔!! 每個人的藥物代謝基因功能各有不同，所以應該要根據每個人自己的藥物基因型，調整個人的藥物劑量，或是選擇有效的藥物!!所謂的precision medicine，藥物基因學是很重要的部分!!
拿這一個月來，最熱門的Paxlovid來講好了!它被証明可以減少近90%的covid 19重症(沒打疫苗的個案)，簡直是個神藥。大家都寄望它就像當年的克流感(Tamiflu)一樣，吃個五天，橫掃病毒! 但政府買進來要用時，每個醫師現在最頭大的，就是到處找小抄，因為它的藥物禁忌實在太多(九大類)，會有交互作用的也太多(35項)，和Tamiflu的好用度天差地遠!為什麼呢?
因為它偷吃步!!
Paxlovid裏真正有效的成分是PF-07321332(你看他連個拉風的英文名字都沒就知道很急著做出來的)，它可以阻斷covid 19病毒複製。但因為PF-07321332太容易就被CYP3A4(藥物基因)代謝掉了，所以它配了一個ritonavir，把CYP3A4功能封印起來。讓PF-07321332能維持足夠的藥物濃度，持續阻斷covid 19複製。理論上來說，如果有時間，藥廠應該花個幾年，在PF-07321332身上多裝個甲基，多連結個苯環，這邊修修那邊磨磨，讓它不要和CYP3A4那麼契合，𧭰它慢慢代謝。但，這樣就來不及救大家了。所以輝瑞就「粗暴」地加一個strong CYP3A4 inhibitor，沒想到一試成主顧，效果90%，那就搭在一起EUA上場了!!所以，這個是偷吃步!一切困擾也因此而來。
因為人類目前使用的50-60%藥物，全需要CYP3A4代謝。我們過去最熟知的，葡萄柚不能和藥物一起服用，就是因為葡萄柚也會阻斷CYP3A4的效用。今天服用Paxlovid，等於是百倍於葡萄柚的威力。拿老男人常用的攝護腺肥大的藥物alpha-blocker來說，它是一個輕型的降血壓藥物，但很容易姿勢性低血壓。它是藥物禁忌排行榜第一名。試想如果攝護腺藥物沒有CYP3A4代謝，濃度一直暴高，老人家一站起來就跌跤外傷，甚至血壓太低誘發心律不整，一命嗚呼，那該如何呢? 其它禁忌藥物列起來一堆，不及一一說明，好在台灣醫師們都勤奮好學，一個星期不到，各種準則網路齊備，務必要把這個一份兩萬塊的藥物物盡其用。
講了落落長的故事，只是傳達一個概念，藥物代謝基因非常非常重要!
大家內建的CYP3A4功能，相去不多，直到2021年才有人把CYP3A4基因型大略分一分，但功能上沒有大差別!!但台灣人的藥物基因裏，賢與不肖，相差最多的是CYP2C19。大約38%的人是100%功能，但有13%的人是功能趨近於零。
藥物代謝基因的理念還蠻好了解的，爸爸會給我們一套CYP2C19，媽媽也會給我們一套CYP2C19。兩套都好的，就是100%，我們叫它正常代謝型。一套好一套不好，大約50%，我們叫它中間代謝型；兩套都不好，就是不良代謝型。偏偏CYP2C19代謝的重要藥物還不少，知道與不知道自己的CYP2C19基因型，差很多!!
最重要的是clopidogrel，台灣人叫它保栓通，心肌梗塞的人，放了支架的人，腦中風的人，一堆人服用它，讓血小板不要那麼容易凝集起來再度塞血管。所以，它是一個性命相關的藥物。它是同類藥物裏最先進入市場的，所以幾乎大家做完心導管就開它，因為我們都不知道自己的CYP2C19基因型嘛! 但是，clopidogrel要靠CYP2C19功能正常，才能代謝成真正有效的中間代謝物2-oxo-clopidogrel和clopidogrel thiol H4，若一個人是CYP2C19中間代謝型或是不良代謝型，吃這個藥物全無效果，它應該改服用另兩種血小板抑制劑ticagrelor或prasugrel。台灣有60%的人應該要換藥。
另一個是大家常服用的強力胃藥，氫離子阻斷劑。如果是CYP2C19不良代謝型，該要減半服用，不然，藥物濃度太高，引發偏頭痛，皮膚疹層出不窮，任你想破頭也不知道為什麼，大家都以為胃藥無害呀!!
