晚發型阿茲海默症? 穩住，問題不大
標題是對王光輝老大的致敬，同時模仿雷根總統的口吻，騙流量，騙流量!!
先講結論，我們人口中有14%，也許能從補充choline(膽鹼)中得到好處。
人可以老，但是要老得健康，老得有活力，最好是像傳說中北歐影片中的，最後臥床兩星期直接往生，連醫院也沾不上邊。
但有些人，腦子壞得比較快，失智總在不知不覺中找上門。生命的末期在各種不如意的情境中迴轉，最有名的就是阿茲海默症。
什麼是阿茲海默症？
年輕的朋友可能不知道雷根，在小編這個世代的成長過程，他就代表美國。雷根總統在某些政黨交鋒的時刻常以「我想不起來」，「我不記得」…這類顯得蹩腳的答案來回應對手。然而，他的回應很可能是真心話而非玩弄政治語言。因為，1994年，卸任的雷根總統宣布他罹患阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)。阿茲海默症的症狀因人而異，特別是疾病剛開始的時候，尤其是對於最近才剛剛發生的事情，不復記憶，在初期時可能只是輕微的忘記，東西常找不到或放錯地方，說話前後不太連貫，而且會重覆某些字眼或動作等。逐漸的，記億力的減退越來越嚴重而影響其社交生活或工作能力，此時才被家屬、親友或同事所注意。一個原本活潑外向的人可能變得畏縮退卻；反之原本溫和的人可以變得暴躁、粗言粗語，不能忍耐別人的笑語；一向慈祥的祖母開始猜忌，覺得家人要偷他的錢，把錢到處塞，藏得自己也找不到了，又怪別人偷了他的錢，異常的舉止，往往鬧得全家不安。
症狀越嚴重時，方向感也會喪失。走出家門會迷路，甚至晚上起來上洗手間時，也會找不到廁所或無法回到自己的臥房。可能會有妄想或幻想，覺得有人要害他。此時，不僅無法工作，甚至自己的生活起居都需人照顧。再嚴重時，也會不認得朋友及家人，會把女兒誤認為是妹妹，把兒子當成是弟弟，甚至也不知自己是幾歲了。失智症的病人以大腦皮層的退化為主，所以在早期及中期時，均可行動自如，一直到嚴重時，才會有行動困難，最後終於臥病在床，且大小便失禁。
小編的阿公，年輕務農，年老後隨兒子住在城市中，唯一的樂趣是到公園裏唱山歌。突然有一個月，他迷路兩三次，從公園走不回家，後來不出幾年，就退化到末期，臥床，失禁。他三十年前，在長廊上喃喃自語踽踽獨行，帶著濃厚的味道，拉出長長的影子，對於當時對於集體老化還一知半解的小醫學生，是人生跑馬燈裏一定不會忘的影像。台灣社會現在對這件事能接受了，上google有一堆失智症商品。所以，標題說問題不大，是騙流量的，問題很大。
多少人有阿茲海默症?
根據國內的統計，85歲以上有1/5有失智症(美國是一半以上)，60%由阿茲海默症所導致，40%則是由其他原因所引起，例如中風或者是巴金森氏症等疾病。
對阿茲海默症來說，年齡和遺傳是最主要因子。遺傳因素有多重要? 很重要，我們今天就講一個APOE，這個和晚發性阿茲海默症有關係。
關係多大? 阿茲海默症的人，有40%到65%帶著APOE e4這個基因型。而真實人口裏，APOE e4大約佔13-14%。
APOE e4得阿茲海默症的機會高，什麼是APOE e2/e3/e4?
早在西元2000年以前，分子生物學萌芽時，人類就已經發現APOE基因上，兩個特別的胺基酸排列，和失智症，和生命長短有關係，一個是第112個胺基酸，預設值是Cystein(Cys)，一個是第158個胺基酸，預設值是Arginine(Arg)。人類從爸爸那裏拿到一套APOE，從媽媽拿到一套APOE，一切按預設值來，Cys112+ Arg158，我們叫e3。但人類有另兩種haplotype，Cys112+Cys158我們叫e2，Arg112+Arg158我們叫e4。所以，一個人可能的組合有6種，直接講結論，e4不利於阿茲海默症，e2可以減少阿茲海默症。帶有e4的個體，得到晚發性阿茲海默症的年齡會早個十年上下，帶一個e4，得病的機率大約3倍，帶兩個e4，得病的機會在亞洲大約是15-20倍。(從下圖看，亞洲人還真的高，轉到美國的日本人還高到30多倍)
台灣有多少? 和世界潮流一樣，帶著一個APOE e4的人約14%，沒多沒少。大家看這個小字是西元2000年的資料，可見台灣人早就抓到這個重點。
那知道有什麼用? 過去是知道也沒有用，所以這個位點雖然技術上非常容易測，做個全基因定序更是小菜一碟，我們不主動告知客戶。但今年開始有點變化。
什麼變化? 再講一個故事
很多目前被認為是健康食品的東西，葉黃素也好，Glucosamine也好，他們的發跡通常是一開始某些患者身上看到神效，引發注意，後來開始進入藥物驗証，進入幾萬人，幾十萬人的階段，療效就消失了。何以致之? 一個外表看來一樣的疾病，引發的機轉不同，人類把它放在同一個籃子，其實是幾十種不同的病，只是我們沒能力把它們分開來而已。幾十種不同的病，我們用治療其中一種的方式去治療，療效就會被稀釋，統計學驗証時就會被打敗。所以，吃健康食品有沒有效，就像丟骰子一樣。
那要怎麼救? 把幾十種病用幾個生物指標分開來! 針對同一機轉致病的人，給予那個機轉有效的藥。像Xolair治療氣喘效果不明顯，加上一個條件IgE高的人才能用，就成功了!!標靶藥物對整個肺癌好像沒有效，但加上EGFR mutation(+)這個篩選條件，就變成有效了! 就是找出對的客戶，做對的事!
膽鹼會是一樣的故事嗎?自古以來就有很多傳說，膽鹼可以健腦防失智。line裏面的長輩圖，傳誦要吃帶皮蘋果，蛋黃是好東西…。但阿茲海默失智症臨床要看十幾年，研究難做，各大藥廠屢戰屢敗。血管病變會失智/發炎病會失智/基因會失智/病毒感染會失智…，哪種是膽鹼的守備範圍?今年，我們敬佩的蔡院士，給了一線曙光。
中研院蔡立慧院士，在美國MIT研究神經科學，她領導的Picower Institute團隊在2021年3月，說了一個故事，讓choline看起來往the chosen one進了一步。在人腦細胞和酵母細胞的研究中，研究人員發現APOE e4基因型會嚴重擾亂腦細胞執行其正常功能。他們還發現，用額外的膽鹼餵養細胞可逆轉其中的許多神經細胞退化現象，他們團隊的結論是，帶著APOE e4基因型的個體，特別容易受到膽鹼缺乏的壞處，蔡院士表示，她希望能証明補充膽鹼可以降低阿茲海默的風險。而這兩年來有其它的基礎研究支持，APOE和ABCA1 合作，清除神經細胞裏壞掉的脂質，供給神經細胞足夠的脂質維修，讓神經細胞維持健康。(https://www.jlr.org/article/S0022-2275(20)33777-9/fulltext) APOE e4 就是表現的比APOE e2/e3來得差。接下來要做APOE e4的小鼠實驗了，我們可以期待。
而其實2020年已經有類似實驗証明用給予失智的母鼠，高劑量的choline，可以觀察到變聰明了，多高的劑量? 日建議量的4.5倍。為什麼是母鼠? 為什麼是高劑量? 這代表的是APOE e4只是其中一個factor，還有別的因素牽扯其中。但，我們的目標就是找到一些指標，讓一些原來沒有用的食物/健康食品，成為健康老化的關鍵! 這就是精準醫學!
上面的故事，在講一個進行式。荒野中的智人，先要了解自己，才能在已知和未知中間，採取最佳路徑!從今年開始，來做定序的客戶，我們會主動告知APOE e4的帶因者，他們自行選擇要不要補充膽鹼。
基因定序，了解自己，您定序了嗎?
參考資料：
台灣APOE genotype 分布
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3225086/
MIT 2021的新聞稿
https://www.technologyreview.com/2021/04/27/1021727/hope-for-alzheimers/
https://news.mit.edu/2021/study-offers-explanation-why-apoe4-gene-enhances-alzheimers-risk
APOE影響神經系統cholesterol efflux的文章
https://www.jlr.org/article/S0022-2275(20)33777-9/fulltext
失智母鼠補充膽鹼
Aging (Albany NY). 2020 Feb 15; 12(3): 2026–2027.
