基因跟卵巢的賞味期，CHEK2功能喪失的變異點真的是凍齡神品嗎?題
雖然上一篇介紹退化性關節炎的文章中我用戲謔的語氣說:現在醫學研究有點像在套公式的感覺，什麼問題都可以搬出GWAS分析，保證只傷荷包，不用傷腦筋。但是不論我怎麼開玩笑，人數多、健康資料種類多的生物資料庫真的就是醫學研究的王道。講到生物資料庫，不能不推英國生物樣本庫(UK Biobank)，介紹退化性關節炎時，所參考的論文，正是利用英國生物樣本庫(UK Biobank)收集的資料進行研究。英國生物樣本庫除了人種極端偏頗(歐洲白人)的缺點之外，不論在收集基因型的人數，收集健康資料廣泛的程度，都是世界上數一數二的生物樣本庫，地位等同於生物樣本庫界的大英博物館。因為其收錄的健康資料真的非常廣泛，全世界各地的研究者，不論研究再怎麼奇怪醫學問題時，都有可能會使用到這筆資料庫。今天要介紹的是利用英國生物樣本庫，23&me，大陸跟日本的基因體樣本，進行婦女停經時間的基因遺傳學研究。
早在多年前GWAS分析的手，已經伸進停經年紀跟基因遺傳相關性的研究，找出約莫59個基因體區間跟停經年紀早晚有關係。不過這次更大規模的研究，一口氣把相關的基因體區間數目，增加到290個。這次研究比以前更精緻的結果還包括第一，基因遺傳大概可以解釋每個婦女停經年紀差異程度的10–12%。第二，從這些變異點演算出來的全基因組多基因評分(genome-wide polygenic score ，GPS) ， 對於預測婦女停經年紀的準確性雖然不算太好，但贏過之前最好的方法，也就是用抽煙與否來預測停經年紀。第三，也是最有趣的部份，很多停經相關的基因跟DNA損傷修復機制有關，例如安潔莉娜裘莉基因 BRCA1 或BRCA2 壞掉，婦女會比較早停經，(BRCA1 carrier 早2.63年，BRCA2 carrier 早1.54年)。另一對DNA損傷修復機制有關，同時也是乳癌風險基因的CHEK1 跟CHEK2則出現非常弔詭的情況。婦女帶有CHEK1 功能喪失的變異點會比較早停經(詳細早多少論文沒有提)，但是反常地，婦女帶有CHEK2功能喪失的變異點會比較晚停經，平均晚3.5年才停經，沒錯您沒有看錯，整整多出3.5年!
台灣社會中，二十幾歲的女性正在唸研究所，三十幾歲的適孕女性在職場昏天暗地地打拼，直到到快四十歲才有經濟能力跟時間生育下一代。這樣的例子現在不少，以後只會越來越多。想想多出三年多的生育時間，對年過四十歲才備孕的女性來說，真的很補。所以馬上有人動腦筋想把抑制CHEK2功能的藥，運用在不孕症門診上，看能不能造福為數不少的晚孕族。當然抑制CHEK2功能會有增加各種癌症的風險，所以要怎麼樣用比較安全，還要很多研究才能成熟。再來卵子生成當中，細胞分裂跟減數分裂都會產生DNA損傷必須修復，過程中有一定比例的卵子因為DNA損傷過度，需要靠正常的CHEK2活性，喚起細胞凋亡，啟動自我毀滅的機制，確保不會生出帶有嚴重突變的下一代。CHEK2功能喪失的變異點雖然會顯著延後停經時間，但失去CHEK2檢查DNA損傷的功能所生出的卵，品質到底好不好? 這篇發表在自然期刊(最頂級的期刊)的文章中，有用年老懷孕的CHEK2−/−母鼠進行檢查。CHEK2−/−母鼠基本上完全不具有任何CHEK2蛋白活性，其自然受孕懷的受精卵發育成囊胚時，囊胚的大小數目跟正常懷孕的老鼠沒有差別，作者於是下了CHEK2功能喪失的變異點應該不會影響下一帶發育的結論。儘管如此，自然期刊的編輯群所寫的前言介紹中卻語帶保留，認為光是囊胚的大小數目正常，還不夠保證沒有累積比較多的基因突變在受精卵裡。需要多觀察幾代的小鼠繁殖，再加上仔細研究人群中，媽媽是帶有CHEK2功能喪失的變異點的個體，其基因體的變異點數目跟成長過程的健康狀況，有才能斷定用CHEK2功能喪失的策略，延長婦女適孕的期限是不是真的安全。
參考資料
自然期刊原文
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03779-7
自然期刊的編輯群所寫的前言介紹
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01710-8
