最新研究質疑SNP chip作基因檢測的準確性
基因檢測的方式有許多種，目前市場上最大宗的兩個方式。第一種是單核苷酸多型性微陣列 (single nucleotide polymorphism microarray ，常常簡稱為 SNP microarray, SNP array, 或 SNP chip)。第二種是次世代定序。
SNP chip的產品比較便宜，國外流行多年的23&Me基因檢測，就是用SNP chip技術的產品。23&Me基因檢測提供使用者健康資訊，以及血源分析，有些被領養的小孩，成人後利用23&Me或類似的基因檢測，順利找到生父母、親兄弟姊妹。之前介紹的台灣生物資料庫，裡面收集了超過100,000人的基因檢測結果，其中絕大部分是用SNP chip技術所得的資料。同樣最先進的英國生物資料庫，裏頭超過1,000,000人的基因檢測結果，也有很大比例是用SNP chip技術所得。
次世代定序比較貴，不過所得的資料更完整。就帳面上的數字，次世代定序的資料量多很多，SNP chip遠遠比不上，不過這樣比較不公平，大部分定序產生的資料，對健康管理來說是多餘的，這就要從頭說明，兩種方式的基本不同。撇開技術層面的細節，簡單以讀一本三國演義小說參加open book 考試為例。SNP chip 的資料，像是600題三國演義考題的題庫，大多時候考卷上的題目，題庫都有收錄，不過一定有題庫沒收錄的題目，帶著有限題目題庫考試，很難100%命中考題。相反的，次世代定序像是找人逐字唸三國演義全文，再從語音檔聽寫出三國演義全文，帶著這全文稿參加考試。不論考題怎麼出，全文稿中都有答案。SNP chip 沒命中的題目,要嘛是這變異點的出現機會太低，檢查它絕大多數人都是正常，實用價值太低而被省略，未納入檢查中。這種狀況還好。但另一個狀況是根本不曉得有某個特定變異點的存在，既使用密度最高，涵蓋最廣的 SNP chip 也沒辦法偵測到這類所謂私人變異點。如果只是漏掉私人的變異點的問題，SNP chip 對健康管理來說還是經濟實惠的產品，畢竟SNP chip 所可以偵測的變異點已經蘊含豐富的健康資訊。
不過最近一期的BMJ雜誌，有篇論文卻提出另一個更嚴重的問題。
Caroline Wright博士的團隊用英國生物資料庫的資料進行研究，發現SNP chip還有對罕見的致病變異點不敏感的缺點。一般而言，單基因遺傳疾病的致病變異點在人群中出現的頻率不高，常常小於0.001%。用SNP array檢查這一類罕見致病變異點的偽陽性高，研究的結果，針對4757個罕見致病變異點呈陽性的檢體，進一步用定序分析，只有16% 真的帶有致病變異點，其餘84%是錯誤的檢驗誤差。
既使有些遺傳疾病,在人群中出現的頻率不能算低，SNP chip 檢查還是有類似的誤差。以偵測家族性乳癌/卵巢癌，BRCA1、BRCA2基因上致病變異點為例，Caroline Wright 博士的團隊研究發現，SNP chip檢查結果陽性預測值更低，只有4.2%，表示100 個檢查陽性的人，95個人是 虛驚一場，其實沒有帶BRCA1、BRCA2基因上的致病變異點。當然陽性預測值更低比較沒關係，第一關基因檢測的陽性結果，本來就應該用定序的基因檢測方法做第二關確認。跌破眼鏡的是SNP chip 檢查結果的敏感度只有34.6%。也就是說，100 個像安潔莉娜裘莉一樣，BRCA1或BRCA2基因帶有致病變異點的人，有65個人用SNP chip 檢查不出問題。敏感度只有34.6%的問題很大，運用在臨床上，漏掉就漏掉了，無從追查出是哪一個基因，哪一個病，哪一個變異點被誤判成陰性，完全沒辦法補救。這個研究的結果頗出乎意料之外，當然還需要其他國家人體資料庫的研究結果，才能斷定事情是不是這麼嚴重。在這之前， 不宜一廂情願地認為SNP chip 能準確地檢測出致病變異點。
參考資料：Use of SNP chips to detect rare pathogenic variants: retrospective, population based diagnostic evaluation. BMJ 2021;372:n214
