漫談妳/你可以守護家人的基因(Actionable Genes)系列 – TTR篇

漫談妳/你可以守護家人的基因(Actionable Genes)系列 - TTR篇

圖文不符，不過蹭諾貝爾獎的熱度，是我們的日常! 下面要講的故事，Crispr應用在TTR基因功能缺失的治療，的確是由她開始的…

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還在約翰霍普金斯大學 (John Hopkins)當博士後研究員時，之後是台大醫學院副院長的謝松蒼醫師(教授)，選擇了一條當時很冷門的周邊神經病變，當一輩子照顧病人，跟學術研究的領域。那個年代能用的檢查工具很少，神經科醫師只能靠神經傳導檢查，來看有髓鞘神經（myelinated nerves）是否受損，可是對於無髓鞘神經（unmyelinated nerves）退化的周邊神經病變（又稱為小纖維神經病變，small-fiber neuropathy），沒有客觀的診察工具。當時很年輕的謝醫師，利用皮膚表皮層神經末梢的量，發展能夠診斷小纖維神經病變的嚴重程度的檢查。在神經科的特別門診，謝醫師為許多糖尿病患者在病情失控前，利用這種創新的工具，提早診斷出暗藏的周邊神經病變。

有了特別門診的因緣際會，謝醫師注意到一群沒有糖尿病，但有家族遺傳傾向的周邊神經病變患者。靠著多年收集下來的臨床資料，病人的DNA，最後證實這群病人跟日本，瑞典，葡萄牙所報告的病例一樣，是TTR 基因突變導致的家族性澱粉樣多發性神經病變 (簡稱ATTR-FAP)。不過有別於日本，歐洲的患者是帶TTR V30M變異點，在台灣引起家族性澱粉樣多發性神經病變的變異點十分獨特，多半是 TTR A97S。

所謂失之毫釐差之千里，基因變異點看似DNA上微小的鹼基改變，卻足以影響不只一個器官的健康狀況，追究其原因，常常是多個器官都需要某一特定基因，當基因的功能因為變異點而變大或縮小時，同一時間身體許多器官都會出問題。不過TTR A97S 或是TTR V30M造成多發性神經病變的關係並不是因為周邊神經需要TTR蛋白才能執行神經傳導。TTR 正常的功能是在血液中以及腦脊髓液中，以四個TTR蛋白組合成四元體（tetramer）的形式，攜帶甲狀腺素跟維生素A。當TTR第97個氨基酸被改成絲氨酸 (TTR A97S)，或第30個氨基酸被改成蛋氨酸 (TTR V30M)，便無法組合成四元體，反而變成澱粉樣蛋白( amyloid protein，一種容易聚集，無法被身體代謝清除的蛋白質)。因為TTR A97S沒辦法被身體清除，所以從肝臟製造出來之後，就堆積在各式各樣的組織器官中，包括最早出現症狀的周邊神經系統。病人一開始會四肢麻木疼痛，痛覺不敏感、冷熱覺不敏感，本體感、輕觸覺、振動感覺受損，運動共濟失調等感覺運動神經病變（sensorimotor polyneuropathy）的症狀。另外也會有腹瀉/便秘，腹痛，嘔吐，姿位性低血壓，暈眩，尿失禁等自主神經病變的症狀。時間久了之後，中樞神經病變的症狀如癲癇、失智症也會出現。病人如果出現心律不整、心室肥大、蛋白尿等狀況，就表示TTR 澱粉樣蛋白沉澱已經影響到心臟跟腎臟，嚴重時演變成心衰竭，跟腎病症候群。

解決TTR 澱粉樣蛋白沉澱的方法有三大方向，一個是用小分子藥物tafamidis 或diflunisal盡量讓TTR A97S組合成身體可以正常代謝分解的四元體，減少澱粉樣蛋白的量。第二種是進行異體肝臟移植，大部分的TTR蛋白是從肝臟製造的，所以移植基因正常的肝臟可以大幅度減少TTR A97S澱粉樣蛋白的量。目前臨床指引對於家族性澱粉樣多發性神經病變患者要怎麼監測神經系統，心臟，腎臟功能，怎麼用藥延緩病情有詳細的指示。

第三個治療方向是目前還在研究中的基因療法。最近新英格蘭醫學雜誌報導了一篇，也就是諾貝爾獎得主Doudna的公司，利用基因剪輯技術(Crispr)治療家族性澱粉樣多發性神經病變第一期臨床試驗的初步成績。治療的方式是將基因剪輯需要的Cas9 mRNA以及 guide RNA 包裹在特殊的脂質奈米粒( lipid nanoparticle)後，注射到6個病人體內。病人肝臟細胞吸收脂質奈米粒經過後，轉錄出Cas9蛋白，在TTR 專一的guide RNA的指引下破壞細胞核內的TTR基因。其中三個接受低劑量的患者，一次注射治療後28天，血液中TTR 變異蛋白的量減少52%。如果是三倍劑量的高劑量組，下降的幅度則達到87%之高。除了基因剪輯之外，另一種選擇是利用RNA干擾(RNAi)技術，達到減少TTR類澱粉蛋白的治療目的。雖然RNA干擾技術不能一次到位破壞TTR 基因，但是經由破壞mRNA，同樣可以抑制病人肝臟生產TTR 變異蛋白。RNA干擾技術的起步比基因剪輯技術早，所以已經有成熟的藥物上市，在2018美國FDA正式許可用Onpattro跟Tegsedi這兩種RNA干擾技術的藥，治療TTR引起的家族性澱粉樣多發性神經病變。

家族性澱粉樣多發性神經病變全世界大概有5萬名患者，雖然不算多，在台灣也屬於相對罕見的疾病，但是他們跟你我一樣，同樣是人父、人母，人夫，人妻。每一個患者的病情變化，牽動整個家庭的幸福。這些年下來，是一群像謝松蒼教授一樣的神經科醫師，在臺灣各個角落照顧這群病友以及他們的家人。歲月是魔術師，長時間定期的門診照顧，醫師跟病患之間的關係也會昇華，非常建議讀一下這篇有關謝松蒼教授照顧家族性澱粉樣多發性神經病變患者的訪談(https://rb.gy/6ypxnq)，故事展開後有個意想不到的結果(有洋蔥)。