英國自閉症團體的疑慮: 談DNA相關性研究的缺點其實也是優點
全基因組關聯分析 (genome-wide association study (GWAS)是用DNA序列資料分析基因遺傳與疾病的相關性研究(https://gene-box.com/blog/2021/gdf5gene-oa/)，之前的文章介紹提到它儼然成了推動生物科技的火車頭 (https://gene-box.com/blog/2021/fto-obesity-patato/)。這是一種可以平行複製的方法學，所以用這種方法研究的疾病一定會持續增加，包括自閉症譜系疾病（Autism spectrum disorder）。2020年發表在細胞雜誌的論文，利用全基因組關聯分析的方法鎖定102基因上的變異點為發生自閉症譜系疾病的危險因子。這些基因所轉錄、轉譯出的蛋白質跟神經發育、神經傳導很有關係，暗示自閉症譜系疾病可能源自於發育時，神經細胞傳導的功能沒有發育完全(https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(19)31398-4.pdf)。
雖然研究的結論勾勒出造成自閉症譜系疾病大致的輪廓，是一大進步，其中致病的細節還是留有進一步釐清的空間。那要怎麼做才能更進一步多知道有關自閉症的過程性知識 (Procedural knowledge)呢?
一種方法是假設驅動研究（Hypothesis-driven research），根據現今對這102個基因的了解，選擇一個或數個基因，建立疾病致病機轉的假說，跟代替假說，用實驗的方式驗證假說跟代替假說哪一個是錯的，淘汰錯的假說後，從新建立新的代替假說，用新的實驗檢驗新的假說跟替代假說哪一個是錯的。這樣的步驟重複多次後，會越來越清楚自閉症譜系的分子機制。假設驅動研究的優點在於其著眼於過程性知識，也就是致病機轉，所得的結論馬上可以建立新的診斷、新的藥物的研究方向。缺點是很吃先前知識(Prior knowledge)，也就是要先知道一些基因跟疾病的相關性，才能建立假說做研究。所以說好的GWAS 研究結果是假設驅動研究的前提。假設驅動研究的例子可以參考之前關節炎的文章，其中用小鼠驗證增強子跟關節炎關係的研究就是假設驅動的研究，其源頭真的也是GWAS 研究所提供的線索。
另一個方式是資料驅動研究（Data-driven research），收集更多病患跟正常人，做更大規模的全基因組關聯分析，這樣子更多相關的基因會被找到，英國最近啟動一個英國史上最大的 Spectrum 10K 計劃，希望能藉由分析更多人的DNA，找到以前忽略的蛛絲馬跡 (https://www.verywellhealth.com/why-autistic-people-are-against-spectrum-10k-5199849)。資料驅動研究不能直接產生過程性知識，而是產生更精準地陳述性知識 (Descriptive knowledge)，作為以後假設驅動研究更好的基礎。等一下用拼圖說明時會更清楚資料驅動跟假設驅動研究兩者之間的關係。
不過顯然Spectrum 10K惹毛了英國自閉症的團體，英國最大最有影響力自閉症的團體公開呼籲，Spectrum 10K的研究結果對自閉症患者可能弊多於利，任何要參加Spectrum 10K的自閉症病友跟家屬要三思而後行。主要的反對理由可能是權力分配不均所造成的，自閉症的團體中有人士主張，這麼燒錢的計劃通過之前沒有自閉症的團體代表參與決策，這筆錢不是用在對英國自閉症患者能產生最大獲利的地方。類似的爭執在決定如何分配重大經費時都會出現，例如郭台銘先生有意願捐100億給台大蓋癌症醫院，雙方還在談論捐贈細節時，台大校內也曾有類似的論述出現。臉書創辦人祖克伯之前捐1億美金給紐華克市改善當地國民教的問題，後來也出現當地民眾表示，關於善款如何使用，紐華克市在地家長的聲音沒有受到尊重。
支持 Spectrum 10K 計劃
撇開政治性爭議，就科學的角度出發，筆者小小的意見是支持 Spectrum 10K 計劃。Spectrum 10K除了分析DNA之， 也收集生活習慣跟健康狀況的資料，希望由此研究基因、環境、疾病三者的關係，這個比單純只分析基因、疾病兩者的關係還要完整。另外Spectrum 10K 計劃還歡迎是或不是自閉症的家族成員，一起提供DNA作分析，這種parents-child trio研究方式的可信度比採取case-control study的策略的GWAS更高，就這兩個研究方法上的突破，Spectrum 10K 計劃的確有劃時代創新之處。可惜反對人士聚焦在其他非科學的面向，基於DNA個資可能被以後申請使用DNA研究者所濫用，反對的人士不樂見貿然開始Spectrum 10K 計劃，其中一個論點是”如果希望我們(自閉症團體)信賴他們(研究人員)，他們應該先試試做些不需要DNA的研究 (If they wanted us to trust them maybe they should have tried the study without the DNA first.)”。筆者竊以為這是似是而非的論點， Spectrum 10K基本上是資料驅動研究的研究架構，不可能說因為DNA個資的疑慮，或沒有自閉症的團體代表參與決策的理由，要求擅長資料驅動研究的研究團隊改變研究架構，轉行從事假設驅動研究型態、不用病人DNA的自閉症研究。醫學研究的分工細，而且不同階段的研究工作，通常由專長不同的研究團隊接力進行下去。最好讓擅長資料驅動研究的研究團隊，一直駕駛GWAS火車頭、當開路先鋒。當500片拼圖只有100片浮出檯面，巧婦難為無米之炊，擅長假設驅動研究的科學家也沒辦法從100片零星的拼圖建立假說，研究出品質好的過程性知識，最好是用資料驅動研究累積到400片以上的拼圖浮出檯面，交棒給擅長假設驅動研究的科學家把一張張拼圖接起來(過程性知識，再現自閉症發生的分子步驟，跟神經細胞的變化)。
回到反對的人士主張，希望先做不需要病患DNA(假設驅動)的研究，如果自閉症相關基因總數是120，那反對的人士主張合理，現有的102個基因應該是足夠的先前知識，足以從事假設驅動研究。但如果基因總數為500或更多，那反對的人士主張合理顯然不合理，用資料驅動研究找出未知的400個相關基因當作先前知識還是必要。那科學上要怎麼知道大概有多少基因跟自閉症有關呢?跟反對的人士主張的意見相反，還是得靠類似Spectrum 10K 的計畫，如果人數更多，技術更進步，又加上parents-child trio這種更精細的分析技巧，結果還是只發現100出頭個基因跟自閉症相關，我們才有證據說發現的基因數目已經趨於飽和，到時不再支持類似Spectrum 10K的計劃才有道理。特別是在發現102個基因之前，已知跟自閉症有關基因數是65個，經過一個GWAS，基因數一下就增加一倍，所以很難不期望Spectrum 10K的計劃後又會增加一倍。
參考資料:
英國自閉症團體反對Spectrum 10K的報導
https://www.verywellhealth.com/why-autistic-people-are-against-spectrum-10k-5199849
