天天白日夢
論語裏有一段孔子的話：宰予晝寢。子曰：「朽木不可雕也，糞土之牆不可杇也，於予與何誅。」意思指：宰予白天睡覺。孔子說：「他像朽木一樣無法雕琢，像糞牆一樣無法粉刷，我能拿他怎樣？」我們以前考白話文翻譯，常笑稱：宰了我也要白天睡覺。現在我們發現，白天小睡，真的是基因決定的，就算孔子罵人，白天我也要睡覺!!
美國麻州總醫院(MGH)的研究人員，利用UK biobank將近453000人的基因資料，和他們問卷白天打盹的頻率做交叉比對，分析下來，白天小睡是生物驅動的，而不僅僅是環境或行為選擇。
像這種多基因決定的性狀或傾向，很重要的一點是：這個性狀或表現要準確判斷。問卷準嗎? 我回答我沒睡午覺，安能辨我說謊否? 這個時候，研究團隊很貼心地利用穿戴裝置，抽樣比對問卷和白天靜止不動的時段，發現大家說一是一，說二是二，問卷還蠻準的。
在穿戴裝置的助威之下，全基因組關聯性研究(GWAS)發現，有123個區域和白天小睡有關。哇，123個，那知道和不知道哪有什麼差別? 每個位點對於性狀的影響，好像也只有1-3%的影響，並不是一擊必殺的決定力。哈哈哈，如果是這樣就可以停了，我們總是可以在砂礫中找到珍珠的。
裏面最重要的變異點分成三套：
1)和orexin 相關的HCRTR1/HCRTR2/TRPC6
Orexin中文叫食慾素，是一條只有33個胺基酸組成的胜肽鏈。在人類大腦下視丘某個位置，只有10000-20000個神經細胞分泌這一個掌管人類是否清醒的物質。中文叫食慾素，代表它會影響攝食行為(老鼠打orexin進中樞神經系統會大吃)，但它更大的功能是讓人類清醒。(或是說，讓所有脊椎生物清醒)。人類會發現orexin和睡眠的關係，是來自於猝睡症患者(https://health.ltn.com.tw/article/breakingnews/3657698) ，有一型猝睡症患者就是那面講的那10000-20000顆細胞受傷，停止orexin分泌所導致。HCRTR1/HCRTR2/TRPC6是orexin的接受器零件，負責接受orexin的刺激，喚醒腦內細胞活躍。所以HCRTR1/HCRTR2/TRPC6的變異，會影響我們愛睏，是很合理的。以下面三個rsid做代表。
SNP | Gene | Alleles(E/A) | Beta | P value | TWB |
rs6663012 | HCRTR1 | T/G | 0.0072 | 5.5E-09 | 0.55/0.45 |
rs2653349 | HCRTR2 | A/G | 0.0166 | 3.4E-29 | 0.06/0.94 |
rs11224896 | TRPC6 | T/C | 0.0112 | 1.1E-08 | 0.92/0.08 |
這三個rsid代表的是接受器的功能高低，功能高的傾向清醒，功能低的愛睏。現在已經有針對這些接受器的拮抗藥物，把這些接受器塞住，人自然就要去睡覺(Lemborexant, approved by U.S. FDA, 2019)。想想看，又可以睡，又可以降食慾不胖，好像很迷人!
2) PNOC和PATJ 相關pathway
PNOC 基因的產物是一條胜肽，水解後會對抗上面說的orexin的功能，所以會影響清醒功能。而過去也有研究証明，它和BMI相關，暗示體重高和愛睏，有生物學上的相關。我們在這次的GWAS分析，也真的看到了PNOC的變異點會影響愛睏與否的關聯。它目前最確實的証據還在斑馬魚身上，科科。PATJ也有類似的發現。
PNOC和PATJ的代表變異點在下面兩個。
SNP | Gene | Alleles(E/A) | Beta | P value | TWB |
rs351776 | PNOC | C/A | 0.0076 | 8.4E-10 | 0.17/0.83 |
rs12140153 | PATJ | G/T | 0.0247 | 2.40E-31 | 1/0 |
3) KSR2
KSR2過去在線蟲，果蠅，斑馬魚上面，都發現和這些生物的睡眠循環有關聯。這次在人身上，發現它也影響了人的打盹。KSR2的代表變異點如下：
SNP | Gene | Alleles(E/A) | Beta | P value | TWB |
rs11615756 | KSR2 | T/C | 0.0183 | 1.4E-49 | 0.27/0.73 |
小編應用例：
當然，GWAS的計算結果，在跨族群時會打折扣，不過在UKBiobank45萬人的結果，有移植到美國利用23&Me 54萬人的資料來驗証，還準! 我們雖然是東方人，但是上面的演化証據可以了解，幾個基因都是從脊椎動物的老祖先就一直帶著過來的，也許東方西方也不會差太多。所以我們就可以利用這幾個位點，對自己的白日夢傾向做一個量化，那要怎麼運用呢?
上面這個表，以rs11615756這一排為例，Alleles(E/A) T/C的意思，就是這個位點如果是T, 白天比較容易打盹，而Beta是一個乘數，0.0183。我們看這個位點的影響，如下表所示：
基因型 | 總影響力 |
rs11615756(T/T) | 0.0183X2=0.0366 |
rs11615756(C/T) | 0.0183X1=0.0183 |
rs11615756(C/C) | 0.0183X0=0 |
小編的基因型是下表，所以就可以算出一個 polygenic risk score 0.1053
| Effective/alt | 我的基因型 | Beta(權重) | Impact |
rs6663912 | E/A(T/G) | G/G | 0.0072 | 0 |
rs2653349 | E/A(A/G) | G/G | 0.0166 | 0 |
rs11224896 | E/A(T/C) | T/T | 0.0112 | 0.0112×2=0.0224 |
rs351776 | E/A(C/A) | C/C | 0.0076 | 0.0076×2=0.0154 |
rs12140153 | E/A(G/T) | G/G | 0.0247 | 0.0247×2=0.0494 |
rs11615756 | E/A(T/C) | C/T | 0.0183 | 0.0183×1=0.0183 |
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| Total impact | 0.1053 |
全基因定序，幫忙我們緩解白天睡覺的罪惡感，讚!
參考文章：
Dashti, H.S., Daghlas, I., Lane, J.M. et al. Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health. Nat Commun 12, 900 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20585-3
