NOTCH3 中風 失智 偏頭痛 台灣 福建 濟洲島
台灣 福建 濟州島 有什麼相通處?
先賣個關子
剛當住院醫師時，欸，大概是快三十年前了…(天哪!)，那個時候MRI(核磁共振)還是個新玩意，送病患去做個腦子的MRI，從送病床下去，到接病人上來，大概就是一個半天。當時的MRI很慢，做個腦袋要快一小時，病人不能動，大醫院病人又要排隊等，當時MRI對一個小R來說，就是{貴}+{慢}的代名詞。
後來MRI就普及了，越做越多，放射線科打的報告也看得多，我們常看到「白質信號增強(water matter hyperintensities)」「小腔隙性腦梗塞(lacunar infarction)」 這種報告名詞，放射線科醫師說，啊! 那就小中風啊，請他注意血壓就好了，「那就以前損傷啊!」「損傷什麼? 不知道啊!」，反正病人看來也好好，手腳沒事，那就算了。White matter does not matter
30年後的今天，台灣進入老年社會，老人失智患者越來越多。在下這個診斷前，我們都會照一個腦部影像，排除器質性的腦部病灶。數大便是美，咦，我們過去認為不打緊的小小的白質病灶，小小的腦梗塞，好像，似乎，在這些dementia的病患，特別多喔；而且，這群人，厲害的大約40-50歲就發病了，「老人」失智? 有些還會伴隨著小型點狀出血，還在同一家族中連續有病患產生。1990年法國有兩位神經影像學家，發現了上述一連串關聯性，把它命名為CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)。到今天這個時候，CADASIL已經和NOTCH3基因變異點連結起來，也就是，這是一個基因的疾病。台灣在這一點領先全球，我們最多。
台北榮總李宜中醫師在2020年的Neurology期刊發表了台灣地區CADASIL病患的觀察(參考資料一)。他引用TaiwanBiobank的資料，判斷台灣族群帶有Notch3致病變異點的盛行率約1%，和國際比較特別高，和濟州島及福建相仿。而台灣此類病患最見的症狀，第一名是腦血管梗塞或暫時性腦缺血(TIA)，這種腦梗塞是小腔隙性腦梗塞(lacunar infarction)，如果發生在不很要緊的所在，症狀常被忽略。但當反覆發生，所累積的腦部損害可造成嚴重的殘障，而導致行動困難，智能障礙，大小便失禁，甚至呈現臥床狀態。失智症是CADASIL第二常見的臨床表現，約百分之六十的病患在診斷為CADASIL時伴有失智症。 在65歲之前三分之二的CADASIL病患罹患失智症，而百分之七十七的CADASIL病患在過世時是患有失智症的。約有二到三成的CADASIL病患可能有預兆性偏頭痛或是精神方面的疾患，最常發生是憂鬱症和躁鬱症。 北榮的經驗約二成的CADASIL病患有過腦出血。 約5-10%的CADASIL病患有癲癇發作的病史。
台灣最常見的Notch3致病變異點是R544C(rs201118034)，位在exon11，和歐美的CADASIL病人，出問題在exon 4有明顯不同。這個變異點在台灣的閩南族群，福建，韓國濟州島特別多，單單此變異點在台灣人帶因頻率為8/1000，加上其它notch3的致病變異點合起來約1/00。所以報紙上報導這件事，用「台23萬人NOTCH3基因突變 腦血管阻塞風險較常人高出11倍」這樣的標題(參考資料二)。
好在的是，Notch3的變異點，臨床上表現多樣性，有些人追蹤到腦子病灶滿天星，但臨床一點症狀也無。有些人帶因歸帶因，但沒有腦中影像的變化。換言之，我們叫這種致病變異點：low penetrance，帶因不見得發病，命中率是一般人11倍。帶著Notch3 R544C，有人二十多歲就發病，有人八十多歲MRI還好好的。我們目前尚不明白何以致之。
但如果我們是那1/100，倒有些事可以做。首先血壓的標準要控制得比一般人嚴格，國外已經有小規模研究証明CADASIL嚴格控制血壓會減慢惡化；絕對戒煙；少用荷爾蒙避孕；建議使用aspirin或clopidogrel來減少中風機率；避免使用抗凝血劑，以免引發出血；避免使用電腦斷層的顯影劑，曾有報告說它會引發腦出血。如果是以偏頭痛，勿用triptan類的藥物，以免誘發腦部小血管收縮。
積極作法可以服用L-arginine，在過去的小規模實驗中，對CADASIL病患的血管有反應，但尚未有大規模的証據。
所以，台灣/福建/濟州島，在中世紀海賊貿易應該交流頻繁，凡走過必留下痕跡，以rs201118034為之誌。
參考資料
Lee YC, Chung CP, Chang MH, Wang SJ, Liao YC. NOTCH3 cysteine-altering variant is an important risk factor for stroke in the Taiwanese population. Neurology. 2020 Jan 7;94(1):e87-e96. doi: 10.1212/WNL.0000000000008700. Epub 2019 Dec 2. PMID: 31792094.
https://tw.news.yahoo.com/%E5%8F%B023%E8%90%AC%E4%BA%BAnotch3%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%AA%81%E8%AE%8A-%E8%85%A6%E8%A1%80%E7%AE%A1%E9%98%BB%E5%A1%9E%E9%A2%A8%E9%9A%AA%E8%BC%83%E5%B8%B8%E4%BA%BA%E9%AB%98%E5%87%BA11%E5%80%8D-225242122.html
