大家吃一樣的藥,為什麼他的膽固醇降得多?

rs2231142和降膽固醇藥物

CPIC_guideline_crestor_slco1b1_rs2231142

為什麼西方人的statin劑量用得老高? 台灣人用得低? 為了省健保嗎?

為什麼statin的藥物基因準則裏面要問,是不是亞裔?

這個每年台灣人吃掉快7億顆的藥,我們真的了解它嗎?

 

雖然身為胸腔科醫師,每年也會看看隔壁心臟內科在熱門什麼。最近才有一位心臟內科醫師,在專欄中講故事,說幾個心臟科大老在比拼誰的LDL(低密度膽固醇)低。低到25mg/dL的大有人在,奇了,小弟每天按時服用藥物,能搞到90以下已經是了不起的成就,看到美國心臟大老說LDL>50就是毒,真是心驚驚。為什麼人之賢與不肖,相差這麼多? 答案還是在基因身上!!
 

開題的圖片就是今年1月新發布的CPIC guideline。我們之前只注意到SLCO1B1和statin造成肌肉受傷的副作用有關,今日加上的是ABCG2(rs2231142)的影響!

直接講答案!! 就是上圖:rs4149056( C ) (SLCO1B1功能不佳)會增加肌肉受傷的機率,而rs2231142(T)(ABCG2功能不佳)會加強rosuvastatin(冠脂妥)的效果。所以,這兩類人,使用降膽固醇藥物的起始劑量下降。

rs4149056我們介紹過了,而rs2231142何許人也??

rs2231142是ABCG2的變異點,它是statin的代謝物要排出肝臟細胞的門戶。如果大家還記得上一期的內容,SLCO1B1是statin要進入肝細胞的門戶。SLCO1B1帶有rs4149056基因型C,功能不好,statin進不去肝細胞,血清濃度太高,造成肌肉受傷。(https://gene-box.com/blog/2021/statin-back-pain/)好,那如果ABCG2功能不好,造成statin代謝物在肝臟裏排不出去,形成關門打狗之勢,那會產生什麼情況?

Statin藥物及其代謝物在肝臟裏的濃度會超高的說!!好像很棒!!

濃度高,我們想像它對HMG-CoA reductase的抑制性增強,所以我們用小小的劑量就可以把LDL降得低低的。莫怪西方人會開發出Rosuvastatin 20mg Atorvastatin 80mg的高劑量藥物,台灣人吃個10mg就飽了。我們過去在診所,碰到外國人士的藥單,動不動就atorvastatin 20mg 40mg的劑型,國內沒有,還得吃兩顆。

為什麼?
rs2231142這個位點位在第四號染色體第89052323個鹼基(hg19),參考體是G,但是有些人是變異點T。帶有rs2231142(T)會導致ABCG2排statin代謝物出肝細胞的功能下降,所以上面有提到,肝細胞內的有效藥物濃度會增高。rs2231142基因型(T)這個變異點在東亞人種特別高,高到30%;相對於高加索人種的9%,和非洲人種的3%,多了非常多。在台灣T/T加上G/T的個案,約54%,這類民眾,可以推想,服用statin的效果會比較好。

聽起來都是好話,那為什麼上兩段說的是「好像」很棒?

因為理論上,rs2231142(T)造成statin下游代謝物塞車,有機會讓血液裏的statin,更難進入肝臟細胞,那這類民眾的肌肉受傷副作用,是否會增加呢?

還有,我們在臨床上,偶爾會遇到statin-induced hepatic toxicity的病人。機會非常少,但rs2231142(T)基因型,讓代謝物在肝細胞裏塞車,會不會和肝炎有關? 這個還待驗証。

所以PharmGKB裏,對於上面兩個問題,都尚待釐清。要解答,其實只能靠台灣的基因資料庫,和健保資料庫的串接。台灣精準醫療計畫,準備收集100萬人的資料,也許在幾年後,可以貢獻給全人類真實世界的資料! (謎之音:把每年少少浮上台面的statin induced hepatotoxicity的人都去驗rs2231142就有答案了)

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